I den här artikeln kommer du att lära dig om dopamin partiell agonism. Denna effekt illustreras bäst av Abilify (aripiprazol) och Rexulti (brexipiprazol). Dessa andra generationens antipsykotiska / atypiska neuroleptika skiljer sig från alla andra atypiska antipsykotika på grund av en annan verkningsmekanism.
Hur är aripiprazol annorlunda?
Majoriteten av andra generationens (atypiska) antipsykotika blockerar D-2 (dopamin-2) -receptorer men blockerar vanligtvis lika mycket 5HT-2a (serotonin-2a) -receptorer). Andra generationens antipsykotika som risperidon, ziprasidon och paliperidon är alla potenta antagonister av dopamin D2-receptorer medan clozapin och quetiapin är svaga D2-antagonister.
Beroende på endogena dopaminnivåer och signalstatus kan aripiprazol fungera som en fullständig antagonist, en måttlig antagonist eller en partiell agonist vid dopamin D2-receptorer (D2R), i överensstämmelse med påstådd partisk ligandfarmakologi.
Effekten av aripiprazol kan huvudsakligen tillskrivas denna kombination av partiell agonism / antagonism vid D2R och serotonin 5-HT1A-receptorer, tillsammans med antagonism mot serotonin 5-HT2A-receptorer.
Varför klassificeras aripiprazol som ett atypiskt?
Anledningen är aripiprazols klinisk verkan: risken för vissa neurologiska biverkningar såsom episoder av akut muskulär stelhet (dystoni) eller ofrivilliga onormala rörelsestörningar (dyskinesi) är låg, vilket gör att den får utmärkelser som en atypisk; i motsats till antipsykotika med hög risk för denna typ av biverkningar, som klassificeras som typiska.
Aripiprazol är en dopaminpartiell agonist i motsats till en dopaminantagonist eller blockerare som de flesta första generationens antipsykotika.
Dopaminantagonism
Dopamin är en av de neurotransmittorer som finns på nivån av det synaptiska utrymmet, mellanrum mellan neuroner. Dopamin frigörs i det synaptiska utrymmet från vesiklar som är inrymda i det pre-synaptiska neuronet och binder sedan till dopaminreceptorer vid nivån för postsynaptisk neuron. Tänk på detta som en nyckel och lås typ av effekt där dopaminreceptorer är lås som öppnas när dopamin “nyckeln” går in i låset.
En av hypoteserna om schizofreni är att det i vissa delar av hjärnan finns för mycket dopamin i synapsen. De positiva symptomen på schizofreni tros vara ett resultat av att alla dessa "extra" dopaminmolekyler binder till dopaminreceptorer.
Dopaminantagonister binder till dopaminreceptorerna och blockerar således dopaminbindning. Och utan rätt nyckel, dvs. dopamin, öppnas inte låset; med andra ord, eftersom problemet med överflöd av dopamin korrigeras vid synapsnivån, finns det inga skadliga effekter (positiva symtom) som härrör från det.
Problemet är dock att dopaminblockaden sker över hela hjärnan medan dopaminöverskottet i schizofreni är begränsat till specifika delar av hjärnan. Vidare, vid schizofreni, medan vissa delar av hjärnan utsätts för dopaminöverskott, upplever faktiskt andra delar ett dopaminunderskott.
Dopaminantagonister blockerar inte bara receptorer på platser där det finns för mycket av det utan också på platser där det inte finns tillräckligt med dopamin.
Det är därför dessa läkemedel, även om de är effektiva för positiva symtom på grund av blockering av receptorer i hjärnregioner som har för mycket dopamin, tenderar att öka negativa symtom, kognitiva problem, liksom risken för parkinsonism hos patienter som tar dem, på grund av blockering av dopamin i hjärnregioner där det finns för lite dopamin. En potentiell lösning på detta problem är att använda partiella agonister.
Dopamin partiella agonister
En dopamin-partiell agonist är en molekyl som binder till receptorn och delvis aktiverar den. Tänk på det som en nyckel som passar i låset så att dörren kan vridas men inte helt öppen.
Effekten av en dopamin-partiell agonist är mindre än den fulla effekten av dopamin men mer än en fullständig brist på effekt, vilket är vad som händer när en receptor blockeras helt. Med andra ord en partiell effekt.
Denna partiella effekt innebär att när det finns för mycket dopamin runt aripiprazol (en dopamin-partiell agonist) genom att ta dopaminutrymmet på receptorerna och aktivera dem endast delvis kommer det faktiskt att minska effekten av överskottet dopamin.
Det betyder också att i situationer där det finns för lite dopamin runt för att aktivera alla tillgängliga receptorer kommer aripiprazol faktiskt att binda till oupptagna receptorer och dess effekt, även om den bara är partiell, läggs nu till dopamineffekten i synapsen för en nettoökning av den dopaminerga effekten av en dopaminberövad synaps.
Sammanfattningsvis fungerar aripiprazol, som en dopaminpartiell agonist, som en modulator för dopamineffekter. När det är närvarande minskar det effekterna av både dopaminöverskott (genom att minska dopaminverkan när det är för mycket av det) och underskott (genom att öka dopaminverkan när det finns för lite av det).